Su extraordinario cumplimiento hace que, en mayo de 1733, consiguiese un cargo de gran relevancia, el de Ministro Principal de la Armada que habrá de conquistar los reinos de Nápoles y Sicilia en beneficio del Infante Don Carlos, dentro del marco de la Guerra de Sucesión de Polonia.

Después del gran triunfo de la expedición, como respuesta a sus servicios, el 8 de diciembre de 1736 recibió el titulo de Marqués de la Ensenada.

La muerte de su protector [José Patiño ] no frenó su carrera. El 21 de junio de 1737 es nombrado Secretario del Consejo del Almirantazgo.
El 5 de julio del mismo año, fue nombrado Intendente de Marina, siendo un continuador de la obra de Patiño.

El 18 de octubre de 1737 promulgó la famosa Ordenanza del Infante Almirante (dirigida a los departamentos marítimos) para impulsar la codificación y generalización de la matrícula del Mar.
El 17 de diciembre de 1737 se promulgó la Nueva Ordenanza de Arsenales y el Reglamento de Sueldos (22 de diciembre).
Por otra parte, la erección del Almirantazgo conllevó a la creación del Fuero de la Marina.

El ascenso de José Campillo, antiguo director de los astilleros de Santoña y de Guarnizo, a las Secretarias de Guerra, de Hacienda y de Marina e Indias, no repercutió en nuevos ascensos para el Marqués de la Ensenada, que en febrero de 1742 tuvo que trasladarse a Italia como secretario de Estado y de Guerra del Infante don Felipe.

Después de la muerte de José Campillo, Felipe V le designó al cargo de las Secretarias de Guerra, de Hacienda y de Marina e Indias, cargos a los que acompañó con el de lugarteniente general del Almirantazgo.

El enfrentamiento bélico con Inglaterra, en el marco de la Pragmática Sanción o de la Sucesión de Austria, impidió el programa de reconstrucción de la Armada, que habrá de esperar a la firma de la Paz de Aquisgrán en 1748.

El Marqués de la Ensenada entró de lleno en la estrategia de Isabel de Farnesio, cuyo objetivo era colocar al segundo infante en un trono italiano, la que le nombró ministro en 1743.

En julio de 1746 murió Felipe V, y con él el fin de la soberanía farnesiana. Isabel de Farnesio era obligada a abandonar la Corte.

Fernando VI introdujo a un nuevo ministro, José de Carvajal Lancáster, y un nuevo confesor, el jesuita Rávago. Por su parte, el Marqués de la Ensenada fue ganándose a Fernando VI.
En poco tiempo, Ensenada consiguió convencer al monarca de que era un elegido, el primer Borbón español destinado a restaurar la grandeza de España.

La mayor obra de Ensenada fue su espectacular reorganización de los astilleros y la construcción de potentes buques de guerra.

En 1748, ante el agotamiento de las potencias europeas, se firmó la Paz de Aquisgrán, el Marqués de la Ensenada sabiendo que era una tregua, aprovecho para comenzar su gran proyecto naval.

En 1748 Ensenada redactó sus dos grandes textos legislativos: La Ordenanza de Montes y Las Ordenanzas Generales de la Real Armada.

Las Ordenanzas Generales de la Real Armada, fueron redactadas en tres volúmenes, el tercero no completado hasta 1755, quedaría inédito.
Las Ordenanzas tenían como finalidad el perfeccionamiento de la organización naval española con vistas a conseguir el aumento de las unidades de Marina de guerra.
La normativa se completaba con una activa política de ampliación de la capacidad productiva de los astilleros y la implantación de los más modernos sistemas de construcción naval.  

Este programa encontró su fundamento en las campañas desempeñadas en el extranjero por
[Jorge Juan y Santacilia ] durante los años (1749 - 1750), ayudado por Pedro de Mora y José Solano (que llevó a cabo un trabajo de espionaje en los astilleros de Londres) y por [Antonio de Ulloa  ] que realizó multitud de observaciones a lo largo del periplo que le llevó desde Cartagena a San Petersburgo.

El programa empezó a dar inmediatamente resultados, se comenzó a trabajar a ritmo acelerado en la construcción de barcos de guerra.
La industria naval española contrató a un nutrido grupo de técnicos británicos, que introdujeron el nuevo sistema de construcción naval conocido como 'a la inglesa'.
Los astilleros de Cádiz, de Cartagena y del Ferrol desplazaron a los anteriores centros productores.

En el astillero de Cartagena se inició la producción de los primeros jabeques (1750) y de los primeros navíos de línea (1753).
En el astillero del Ferrol se inició la construcción de doce navíos de líneas, entre ellos el famoso "apostolado".

En el período (1750 - 1759) se habían construido un total de cuarenta y un navíos de cincuenta o más cañones. Cifra que situaba a la Monarquía en condiciones de garantizar la defensa del Imperio.

El Marqués de la Ensenada ocupa un lugar central en la historia de la Marina española. Su programa de reconstrucción naval, iniciado por José Patiño, significó una verdadera resurrección de la Armada.

El Marqués de la Ensenada fue uno de los ministros favoritos de Fernando VI, quien le confió los Ministerios de Hacienda, de Guerra, de Marina e Indias y de Estado.

Como Ministro de Hacienda realizó una extraordinaria labor, sacó a España de un sistema económico medieval, reformando el sistema fiscal creó una contribución única, para la cual realizó el famoso Catastro de la Ensenada, que fue visto por el estado llano como un instrumento de cambio social y gozó de una gran fiabilidad, siendo actualmente una fuente de referencia de España.

El 10 de octubre de 1749, Fernando VI firmó el decreto que daba carácter público y fecha de comienzo a la gran reforma fiscal ensenadista.

El Catastro de la Ensenada fue un escrutinio de la riqueza pública que se realizó en las provincias castellanas durante el período (1750 - 1756). Aunque el objetivo era de orden fiscal, tratando de averiguar las riquezas de las provincias y de las gentes para asentar un sistema impositivo más racional, obligando a contribuir a nobles y clérigos, el resultado fue 'una instantánea total de la corona de Castilla'.

Las averiguaciones catastrales incluían las propiedades de la nobleza y del clero. Una de las obsesiones del Catrasto fue averiguar la riqueza del clero, lo que Ensenada llevó también al Concordato que estaba negociando con el Vaticano.

Abordando un amplío programas de reformas, Ensenada favoreció el Comercio de las Indias y el fortalecimiento del Ejército como base para el mantenimiento de la paz desde una postura neutral.

Emprendió muchas obras públicas, ente otras, la del Canal de Castilla, la del camino del puerto de Guadarrama.

Se encargó de proteger a los sabios, reformar las universidades y creó el colegio de medicina de Cádiz.

Fue nombrado Notario de los Reinos de España, lugarteniente General del Almirantazgo y Superintendente General de las Rentas Generales de Millones del Reino.

Durante el reinado de Fernando VI, Zenón de Somodevilla, principal defensor de las reformas, tuvo que abandonar el poder el 20 de julio de 1754 tras la "crisis portuguesa" (una cesión ante este país que fue considerada lesiva para los intereses de la Monarquía).

En 1759, con el advenimiento de Carlos III, se levantó el destierro y la confiscación de bienes del Marqués de la Ensenada.

El largo reinado de Carlos III (1759 - 1788) debe de ser considerado como la 'plenitud' de la Monarquía ilustrada. El monarca había reinado ya durante un cuarto de siglo en Nápoles, adquiriendo una experiencia de gobierno que le permitió incrementar el peso de una Monarquía reformista e ilustrada frente a la sociedad del Antiguo Régimen.

En la primera etapa del reinado de Carlos III se prosiguió la obra reformista del Marqués de la Ensenada, con la colaboración de consejeros italianos como Esquilache y el arquitecto Sabatini, autores de la transformación urbana de Madrid.

A consecuencia del motín de Esquilache, el 23 de marzo de 1766, el Marqués de la Ensenada fue confinado en Medina del Campo, donde murió a la edad de ochenta años.

El Marqués de la Ensenada en su testamento dejó grandes cantidades de dinero a los pobres.