En agosto de 1620 se casó con Elizabeth Bourchier, hija de un comerciante de Londres, y regresó a Huntingdon para administrar su patrimonio.

Entre (1628-1629) fue elegido Miembro de la Cámara de los Comunes en representación de Huntingdon, aunque no se distinguió en política, se encargó de criticar la tolerancia de las prácticas católicas en la Iglesia de Inglaterra.

En febrero de 1629 denunció al papismo del arzobispo de Winchester y del obispo de Winton. A pesar de sus convicciones presbiterianas estuvo unido al obispo de Lincoln. En 1636 se retiro de nuevo al campo, concretamente a la isla de Ely, para herederar propiedades de su mujer.
En Ely ganó popularidad al negarse a secar los pantanos.

En 1640 fue Miembro de Parlamento Corto y del Parlamento Largo, en un momento de conflicto entre Carlos I y los puritanos.

En 1642 estalló la Guerra Civil inglesa entre el Parlamento (dominado por los puritanos) y los partidarios de la monarquía.
La Cámara de los Comunes le otorgó un despacho de capitán, encargándose de crear en su provincia una compañía de caballería, formada por un grupo de hombres fieles y valerosos.

En 1643 le designó con el grado de coronel, logrando un gran prestigio militar durante la primera parte de la Guerra Civil. El regimiento de Cromwell se convirtió en un seminario de donde salieron en adelante casi todos los oficiales del ejército.
En 1643 fue nombrado gobernador de la isla de Ely.

En 1644, Cromwell fue nombrado lugarteniente general de Edward Montagu, Conde de Manchester. En julio de 1644 su regimiento de caballería consiguió la victoria en la batalla de Marston Moor, lo que les supuso el apodo de 'Ironsides' (hombres de hierro).

El 14 de junio de 1645, a las órdenes del general Thomas Fairfax, el regimiento de caballería de Cromwell volvió a ser decisivo en la batalla de Naseby, destruyendo al ejército real.
Como consecuencia de las negociaciones entre parlamentarios y el rey Carlos I, los vencedores quedaron divididos. En contra de parlamentarios intransigentes, Oliver Cromwell formó parte de una facción del ejército que defendía la tolerancia religiosa.

Cuando en 1647 Carlos I huyó a la isla de de Wight para intentar volver a la lucha, Cromwell se alió con los escoceses dando comienzo la segunda parte de la Guerra Civil en 1648.
Las contraofensivas parlamentarias acabaron definitivamente con el ejército real.
Cromwell estuvo otra vez con el Ejército, enfrentado al Parlamento que intentaba reanudar negociaciones con Carlos I.

En diciembre de 1648 autorizó la expulsión de la Oposición del Parlamento, quedando sólo unos pocos Miembros que deseaban una Comisión que juzgase por traición a Carlos I.

Oliver Cromwell no escatimó esfuerzos para obtener la condena del monarca. Finalmente, Carlos I era ejecutado el 29 de enero de 1649.
Tras ser proclamada la República el 30 de enero de 1649, Cromwell inició el sometimiento de Irlanda y Escocia.

Las tropas de Cromwell, después de conquistar las ciudades irlandesas de Drogheda y Wexford, llevaron a cabo matanzas por el odio contra los católicos. En Escocia consiguieron dos victorias en Dunbar (1650) y Worcester (1651).

El 19 de abril de 1653, Oliver Cromwell disolvió el Parlamento Rabadilla para pasar a una Asamblea Permanente. En diciembre de 1653, después de fracasar también el Parlamento de Barebones, aceptó una Constitución escrita que establecía el Protectorado (fórmula de gobierno con aspectos monárquicos y parlamentarios), siendo nombrado Lord Protector, compartiendo poderes soberanos con un Consejo de Estado de veintiuno miembros.
Cromwell, como Lord Protector, luchó contra miembros del Consejo de Estado que pretendían alterar los principios de la Constitución escrita, además de luchar para conseguir tolerancia para todas las sectas puritanas.

En 1657 aceptó la petición de crear una Segunda Cámara Parlamentaria y la potestad de nombrar a su sucesor, aunque con trato de Alteza no aceptó el título de Rey.

En 1658, Cromwell en Alianza con Francia arrebató Dunkerque a España, consiguiendo así una plaza fuerte en el continente para invadir Calais (ciudad que España había conseguido hacía cien años).

En 1648 moría su hijo primogénito (capitán de 19 años) y en 1658 su hija Isabel (Lady Claypole).