El 28 de marzo de 1847 se le nombró Ministro de Hacienda en el Gabinete de Joaquín Pacheco, cargo que ocupa hasta el 4 de octubre del mismo año.
Habiendo dimitido el Presidente del Gobierno Joaquín Pacheco, José Salamanca más que de Hacienda se hizo cargo de la Presidencia del Gobierno, hasta ser destituido poco después por García Goyena.

Después de que Isabel II destituyera a todo el Gobierno, designado el general Narváez como jefe del Gabinete, se nombro Ministro de Hacienda a Francisco de Paula Orlando (Conde de la Romera).
Debido a la enemistad con Narváez, tuvo que exiliarse a Francia hasta 1849.

De regreso a España, se dedico a asuntos financieros y empresariales, que fueron los que hicieron del Marqués de Salamanca un personaje histórico.
Sus negocios comienzan arrendando al Estado por cinco años el Estanco de la Sal, ofreciendo el doble de lo que hasta el momento había producido, consiguiendo la cantidad de 300 millones de reales.
Inició muchos negocios, al mismo tiempo que se arruinó más de en una ocasión.

En enero de 1844 participó en la creación del 'Banco de Isabel II' cuya situación iba empeorando por momentos hasta producirse su desaparición.

A partir de 1849 continuo con sus negocios (ferrocarriles y construcción), inaugurando el 7 de diciembre de 1851 el tramo del ferrocarril Madrid - Aranjuez.
En la construcción, su gran obra es el barrio madrileño de Salamanca.

Al estallar la Revolución de julio de 1854, José Salamanca tuvo que emigrar a Francia, no pudiendo regresar hasta mediados de 1856, recibiendo el nombramiento de Senador Vitalicio.

A finales de 1860 su suerte y su riqueza comenzaron a declinar.
La reina Isabel II, en 1863 le concedió el título de 'Marqués de Salamanca', y en 1864 el título de 'Conde de los Llanos'.

En 1879 consiguió la construcción del Canal del Duero, a pesar de ello su situación no se rehacía.
Después de haber conseguido casi todo, en enero de 1883 José Salamanca murió pobre en su Palacio de Vista Alegre (Madrid), con una deuda de más de seis millones de reales.

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