Colocado por su padre en la Secretaria de Estado, con el apoyo de casas nobiliarias fuertes (Mendoza, Vélez, Medina de Rioseco, etc.), en 1566 fue nombrado Secretario de Estado.

La leyenda negra contempla los amores de Antonio Pérez con la Princesa de Éboli, recoge también la versión de que Antonio Pérez es hijo del Príncipe de Éboli, siendo recogido por Gonzalo Pérez.
La verdad es que Antonio Pérez siempre fue protegido de los Duques de Pastrana, y que cuando Ruy Gómez de Silva murió fue Pérez quién encabezó el partido ebolista en la Corte.

Felipe II tuvo un cumulo de desgracias durante 1568, que hace que el monarca se convierta en una persona triste y amarga, se produce la rebeldía y muerte del príncipe don Carlos, el levantamiento de los Países Bajos, la sublevación de las Alpujarras, y como mayor desgracia la muerte de su tercera esposa Isabel de Valois.

En 1569 sobreviene la muerte del amigo de infancia del monarca, el príncipe de Éboli.
Después de estas calamidades, se dan las circunstancias para que el protegido del príncipe de Éboli, Antonio Pérez, ejerza una importante influencia sobre el rey, una vez que se convirtió en el continuador de las ideas del príncipe de Éboli.

El consejo de Antonio Pérez influyó decisivamente para que Felipe II, para combatir a los rebeldes flamencos, enviase a Flandes a don Juan de Austria, en contra de la opinión del Gran Duque de Alba.

Antonio Pérez también hizo un mal uso de su influencia con el rey, sobre todo en el escandaloso asunto del asesinato de don Juan de Escobedo (secretario personal de don Juan de Austria)

Sobre este asunto existe una leyenda negra, fundada en una intrigante historia de amor y de celos, cuenta que Juan de Escobedo descubrió las relaciones de Antonio Pérez con la princesa de Éboli, princesa que a su vez mantenía amores con el monarca. Para que Felipe II no lo descubriese, Antonio Pérez y la princesa de Éboli decidieron eliminarlo.

Lo cierto es que Juan de Escobedo descubrió la venta fraudulenta que Antonio Pérez hacía de los Secretos de Estado, delito en el que también se encontraba implicada la princesa de Éboli, siendo ella una de las beneficiarias de la venta de secretos.

Antonio Pérez fue preso en Madrid, siendo juzgado por don Rodrigo Vázquez de Arce, jurisconsulto de Felipe II para Portugal, tras un larguísimo proceso fue condenado a muerte en rebeldía.

En 1590, Antonio Pérez consiguió huir hasta Aragón, acogiéndose a la protección del Justicia Mayor. No obstante, fue preso en Calatayud y conducido a Zaragoza para ser encerrado en la cárcel. Allí se acogió al Fuero de la Manifestación, suscitándose un problema de competencias entre el Justicia y la Inquisición.
Después de un cumulo de despropósitos, el problema quedó resuelto cuando los aragoneses, sin respetar autoridad real ni inquisitorial, pusieron en libertad a Antonio Pérez, que se refugió en Francia, donde permaneció protegido por Enrique IV.
Pérez murió en París en 1611, ciudad donde publicó una colección de documentos y comentarios, Las Relaciones, sobre la actuación y figura del rey Felipe II desde una perspectiva difamatoria, que han servido pata interpretar la leyenda negra de la historia de España.