Figura capital en el desarrollo de la cultura y la política castellanas en la primera mitad del siglo XV.

Segundo hijo del rabino converso Pablo de Santa María. Estudió Teología y Derecho en la Universidad de Salamanca.
Su carrera comenzó como maestresala de la catedral de Cartagena, en 1415 fue nombrado deán de la catedral de Santiago.

Entre (1421 - 1423) fue nombrado embajador en Portugal, donde comenzó a traducir a los clásicos a petición de la monarquía lusitana.

En 1429 canónigo de Burgos y, a la muerte de su padre en 1435, el pontífice Eugenio IV le nombró obispo de Burgos.

El monarca castellano-leonés Juan II le designó para ir al Concilio de Basilea (1434 - 1437) en sustitución del cardenal Alonso Carrillo, en cuyo viaje visitó Bohemia, Alemania y los Países Bajos (siendo embajador ante los reyes de Alemania y Polonia).

Desde 1439 tuvo un lugar importante en los avatares políticos del reinado de Juan II, teniendo en 1453 una activa participación en los sucesos que condujeron a encarcelar a Alvaro de Luna.

Fue amigo del escritor y humanista Fernán Pérez de Guzmán (1378 - 1460), sobrino de Pero López de Ayala, quien incluyó un esbozo biográfico suyo en Generaciones y Semblanzas (1450). Alfonso de Cartagena le dedicó su Oracional (1454).

Figura respetada, mantuvo contactos con personalidades de la vida cultural y política de la época. En Burgos fundó una escuela pública donde estudiaron los más doctos latinistas, entre ellos, Rodrigo Sánchez de Arévalo, Alonso de Palencia y Diego Rodríguez Almela.

Alonso de Cartagena ayudó con una fuerte cantidad económica a levantar el Monasterio de San Pablo de Burgos, y reedificó otras iglesias y monasterios del obispado de Burgos, entre ellos la Catedral de Burgos, cuya construcción llevaba paralizada mucho tiempo.

El saber enciclopédico y su formación exhaustiva hicieron de Alonso de Cartagena un sabio de la época. Es significativo el papel que desempeñó como traductor de Séneca, de Cicerón (de officiis y de senectute) y de Boccaccio.

Es célebre su polémica con el humanista Leonardo Bruni, a propósito de la traducción del italiano de las Eticas de Aristóteles a partir del original griego.

Las obras de Cartagena, tanto en latín como en castellano, incluyen tratados, obras teológico-religiosas e históricas de diferente índole.

Entre sus obras se encuentran Orationes pronunciadas con motivo del Concilio de Basilea (Tractatus et Questiones Domini Alfonsi Burgensis), sermones (Apología sobre el salmo 'Judica me , Deus'), discursos políticos (Alegato contra Portugal sobre la conquista de las Islas Canarias), traducciones (Dichos de Quinto Curcio) y Cartas Latinas.

Entre otras de sus obras:

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Memoriale Virtutum (1422), un tratado dedicado a don Duarte de Portugal cuando era príncipe.

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El Doctrinal de los Caballeros (a. 1455) es un tratado de caballería donde se formulan las leyes de caballería y se describen sus usos y normas de vida. Existe la duda si la obra era dedicada a don Diego Gómez de Sandoval o a don Álvaro de Luna.

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Tratado sobre Educación y Estudios Literarios (1441).

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El Duodenarium (1442), donde contesta doce preguntas de Pérez de Guzmán.

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Tractatus Questionis Ortolanus (1443 - 1447), a Rodrigo Sánchez de Arévalo, en donde defiende la superioridad de la vista sobre el oído.

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Doctrinal de Caballeros (1444), que consiste en una adaptación de la segunda Partida de Alfonso X el Sabio.

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El Defensorium Unitatis Christianae (1449) obra religiosa fruto de su origen converso y su personalidad moderada, constituye un alegato de la convivencia entre cristianos, judíos y conversos.

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El Oracional (1454) dentro de la literatura ascético-religiosa, en donde a partir de citas de los Padres de la Iglesia y del mundo clásico greco-latino, propone una nueva religiosidad.

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La Anacephalosis (1455) es un tratado sobre la monarquía española, traducida por Fernán Pérez de Guzmán como 'Genealogía de los Reyes de España'.