Hija de Isabel II y de Francisco de Asís, fue el segundo alumbramiento de Isabel II (el primer hijo nació muerto).
El rey consorte don Francisco de Asís, presentó a la infanta Isabel Francisca en la ritual bandeja de plata, junto al Presidente del Consejo de Ministros, don Juan Bravo Murillo.

En 1854 nació su hermana Cristina, que murió a los tres días de nacer.
El 28 de noviembre de 1857 nació Alfonso XII.

Después de varios años, a la Familia Real se unieron las infantas que sobrevivieron, Pilar, Paz, Eulalia y María Concepción (murió a los dos años), y finalmente, el príncipe Francisco de Asís, que murió a los veinte días.

La infanta Isabel Francisca, 'La Chata' como era conocida cariñosamente por el pueblo, tuvo el título de 'Princesa de Asturias' hasta el nacimiento de su hermano Alfonso XII y, durante el reinado de éste, hasta el nacimiento de su sobrina María de las Mercedes. 

Con el nacimiento de Alfonso XII, que sería proclamado Rey de España gracias a la Restauración respaldada por Antonio Cánovas del Castillo, se diluyó la primera oportunidad de que la 'Chata' pudiera acceder al trono de España.
El destino posibilitó que 'La Chata' pudiese acceder por segunda vez a la corona de España, tras la muerte súbita de María de las Mercedes y después la del propio Alfonso XII, estando María Cristina en cinta.

La reina Isabel II con intención de tener un gesto político de sumisión al Pontífice, convino el matrimonio de la infanta Isabel Francisca casó con su primo, don Cayetano de Borbón 'Conde de Girgenti'. El matrimonio se celebró el 13 de mayo de 1868.
En el viaje de boda de los novios sobrevino el Gobierno Provisional (1868 - 1870) y el destronamiento de la reina Isabel II.

Después de varios intentos de suicidio del desventurado marido, enfermo de epilepsia, acabó pegándose un tiro en Lucerna el 26 de noviembre de 1871.

La infanta Isabel Francisca, con apenas veinte años, quedaba viuda y en el exilio.

Tras un período de grandes cambios políticos (Gobierno Provisional, el reinado de Amadeo I, la Iª República), la Restauración respaldada por Antonio Cánovas del Castillo, tras la obligada renuncia de Isabel II, el 29 de diciembre de 1874 proclamó a Alfonso XII como rey de España.

Después del desafortunado desenlace del 'Conde de Girgenti', el archiduque de Austria Luis Salvador no aceptó la proposición de matrimonio con la infanta Isabel Francisca.
En estas circunstancias, la infanta Isabel Francisca decidió instalarse en un Palacete de la calle de Quintana.

La Chata con su afición a la música, los toros y a las verbenas, se ganó la simpatía del pueblo. Siendo una gran pianista, se encargó de apadrinar a jóvenes talentos como el maestro Enrique Fernández Arbós (amigo personal de Isaac Albéniz).

Con la Proclamación de la IIª República el 14 de abril de 1931, 'La Chata' fue el único Borbón que recibió la petición de que no abandonase el país.
Sin embargo, la infanta Isabel Francisca, mayor y enferma, decidió acompañar a su familia en el exilio a París.

Isabel Francisca falleció el 23 de abril de 1931, en el Convento de Auteuil (París), a los cinco días de partir hacia el destierro.